Après l'écrasement du vol 815 d'Oceanic Airlines sur une île déserte, les survivants (environ 48 personnes) doivent apprendre à cohabiter et survivre dans cet environnement hostile. Les personnages ont chacun un lourd passé révélé dans les épisodes par des flashbacks. Dès la première nuit, ils se rendent compte qu'ils ne sont pas les seuls sur l'île…
L'intrigue du feuilleton peut être divisée en trois fils conducteurs :
* la trame principale, avec la vie quotidienne des personnages sur l'île, * une trame secondaire, avec le récit du passé, du futur ou d'une réalité alternative des personnages (par des flashbacks, des flashforwards ou des flashsideways), qui nous éclaire sur leur comportement présent ou sur le résultat d'un tel comportement, * une trame sur l'île construite autour d'éléments fantastiques de l'île (côté mythologie) ou d'affrontement entre diverses organisations internationales pour prendre le contrôle de l'île (côté scientifique-complot).
Si, de prime abord, le thème principal de la série semble être la survie sur une île, ce n'est le cas que lors de la première saison.
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